A biológiai veszély nem szűnt meg: Amikor már úgy tűnt, hogy a Resident Evil fenyegetése elpusztult, jön egy új rém, amely a játékosok hátán is végigfut a borzongás. Chris Redfield, a Resident Evil visszatérő hőse szó szerint a világ minden táján követte a gonosz útját. Miután csatlakozik egy új szervezethez, Chris Afrikába utazik, ahol a legújabb bioterrorista fenyegetés szó szerint agyatlan, őrült lényekké változtatja a város lakóit és állatait. Csatlakozik hozzá új társa, Sheva Alomar, aki erejét, intelligenciáját és éleslövészi képességeit adja a küldetéshez. A túlélés érdekében Chrisnek és Shevának együtt kell dolgoznia, hogy szembenézzenek a kihívásokkal, és kiderítsék az igazságot e gonosz összeesküvés mögött. A forradalmian új kooperatív játékmódot használva a játékosok átvehetik Chris vagy Sheva irányítását, és új módon élhetik át a Resident Evil élményét.

A Resident Evil 5-ben a Capcom ráveszi a játékosokat, hogy legalább annyira féljenek a napfénytől, mint a korábbi játékokban az árnyéktól. Az ígéretek szerint a Resident Evil 5 forradalmasítja a sorozatot a hihetetlenül részletes, realisztikus és irányítható játékkal, és minden bizonnyal új rajongókat fog megnyerni a sorozatnak. A kifejezetten a játékhoz kifejlesztett új technológia, valamint a Resident Evil játékmenetét és világát érintő hihetetlen változások teszik ezt a játékot a játékosok számára világszerte kötelezővé.