A Duke Nukem Forever egy első személyű lövöldözős játék , amely egyesíti a harcot, a felfedezést és a rejtvényfejtést.  A játékosok irányítják Duke Nukemet , az 1980-as évek stílusú akcióhősét, amint idegen megszállókkal harcol három fő helyszínen: Las Vegasban, egy autópályán és a Hoover-gáton .  Egyes területeken bossharcok , küldetések és vezetési sorozatok találhatók;  Az egyik sorozatban Duke miniatűr méretűre zsugorodik, és egy játékautót vezet.  A minijátékok közé tartozik a léghoki , a whack-a-mole és a flipper . 

A Forever lassabb, mint a korábbi Duke Nukem játékok. A Halo sorozathoz hasonlóan a játékosok egyszerre csak két fegyvert hordozhatnak, és Duke egészsége automatikusan regenerálódik. ^[A fegyverek közé tartozik egy sörétes puska, aknák, egy zsugorsugár (amely összehúzza az ellenséget, hogy Duke rájuk tudjon taposni) és egy fagysugár (mely lefagyasztja az ellenséget, hogy Duke összetörhesse őket).  A Duke Nukem 3D- hez hasonlóan a Forever is tartalmaz popkultúra utalásokat, WC-humort és felnőtteknek szóló tartalmakat, például sztriptízklubokat és vizelési lehetőséget. ^] A többjátékos módban a játékosok olyan játékokban versenyeznek, mint a deathmatch , a zászló elfoglalása és a hegy királya .